E’ il più grosso ed il più lungo ramo di uscita del plesso cervicale.
È prevalentemente motore per l'innervazione del diaframma, ma contiene anche fibre sensitive per la pleura, il pericardio ed il tratto di peritoneo aderente alla superficie inferiore del diaframma ed alla parete posteriore dell'addome.
Origina con una radice principale del 4° nervo cervicale e due radici accessorie, incostanti, dal 3° e dal 5° nervo cervicale.
Il tronco, così costituitosi, discende dapprima nel collo,addossato alla faccia anteriore del muscolo scaleno anteriore.
In prossimità dell'apertura superiore del torace abbandona il muscolo scaleno anteriore e si fa strada tra l'arteria e la vena succlavia, scendendo obliquamente in senso lateromediale, al davanti della cupola pleurale.
Nel torace scende applicandosi alla faccia mediastinica dei polmoni: il nervo frenico di destra fiancheggiando la vena anonima destra e poi la vena cava superiore, il nervo frenico di sinistra incrociando l'arco aortico.
Successivamente passa al davanti delle formazioni dell'ilo polmonare e scende infine a lato del pericardio fibroso, tra questo e la pleura mediastinica.
Giunto sul diaframma il nervo frenico si suddivide nei suoi rami terminali, alcuni dei quali si distribuiscono come rami sensitivi alla pleura, al pericardio ed ai grossi vasi che attraversano il diaframma; altri, più grossi, penetrano nello spessore del diaframma, dove si distribuiscono, per giungere poi sulla sua faccia inferiore per l'innervazione sensitiva del peritoneo.
Sono descritti alcuni rami terminali, in prevalenza del nervo frenico destro, che scendono oltre il diaframma lungo la parete posteriore dell'addome e mettono capo al plesso celiaco.